Andrew Pospisilik, organizmalara çevrelerine tepki olarak değişme esnekliği veren epigenetik değişiklikleri araştırıyor.
Yıllardır bilim adamları, DNA mutasyonlarının fenotipik değişiklikleri nasıl sağladığına hayran kaldılar. Bununla birlikte, Andrew Pospisilik dahil olmak üzere epigenetikçiler, mutasyonların tüm organizmalarda bulunan varyasyonun yalnızca bir kısmından sorumlu olduğunu düşünüyor. DNA’ya bağlanan moleküllerden ve histonlardan (DNA’yı kromatine sıkıştıran proteinler) ve gen ifadesini modüle eden diğer faktörlerden kaynaklanan epigenetik değişiklikler, organizmalara çevrelerine göre değişme esnekliği sağlar. Bu değişiklikler, mutasyonların yokluğunda gelecek nesillerin fenotiplerini değiştirerek kalıtsal olabilir.
Pospisilik, yaşamın erken dönemlerinde ve hatta doğumdan önce etkilerin, sağlık sonuçları olan epigenetik değişikliklere nasıl neden olduğuyla özel olarak ilgilenir. Pospisilik, aynı DNA dizisinden farklı fenotiplerin nasıl ortaya çıkabileceği konusundaki araştırmasını ilerletmek için 2018’de Van Andel Enstitüsü’ne (VAI) Metabolik ve Beslenme Programlama grubunun kurucu üyesi olarak katıldı. O şimdi VAI’nin Epigenetik Departmanı’nın başkanı.
Andrew PospisilikVAN ANDEL ENSTİTÜSÜ
Bir epigenetikçi olmanız için size ne ilham verdi?
Meraklı küçük bir çocuktum. Önce doktor olmak istedim; büyükbabam Çek Cumhuriyeti’nde bir cerrahtı ve modern cerrahi aletlere kıyasla çok daha kaba olan alet çantasını bulduğumu hatırlıyorum. Bu benim ilk heyecan anımdı. O zamandan beri, bir şeyleri tamir etmeyi, kırılanları alıp tekrar bir araya getirmeyi hep sevmişimdir.
Doktora sonrası çalışmamı, Moleküler Patoloji Araştırma Enstitüsü’nün (IMP) kardeş enstitüsü olan Viyana, Avusturya’daki Moleküler Biyoteknoloji Enstitüsü’nde (IMBA) yaptım. IMP ve IMBA, Avrupa’nın en öncü bilim adamlarından bazılarına sahiptir. Bu kardeş enstitülerden gelen işitme seminerleri beni epigenetik konusunda heyecanlandırdı ve doktora sonrası eğitimimin sonunda modeller oluşturmaya ve geliştirmeye başladım ve ardından bir sonraki pozisyonuma götürdüm.
Epigenetik çalışmak neden bu kadar önemli?
Bilim adamları DNA’yı keşfettiklerinden, genlerin ne olduğunu bulduklarından ve mutasyonlar yapmaya ve genleri dizilemeye başladıklarından beri, güçlü mutasyonların sonuçlarının ne kadar tekrarlanabilir olduğunu gördüler ve her şeyin genetik olması gerektiği şeklindeki varsayılan fikirde kayboldular. Bilim adamları, insanlar arasındaki tüm genetik farklılıkların haritasını çıkarırken, yapbozun en fazla üçte birini anlama yolunda olduğumuzu görüyoruz. Örneğin, tek yumurta ikizleri her zaman aynı değildir. Eksik parça, kim ve ne olduğumuzun ana belirleyicisi olan gelişimsel esnekliktir. Aynı DNA şablonundan türeyen organizmalarda, değişkenliklerini sıkıştırmak ve plastisitelerine aracılık etmek için faktörler gelişmiştir.
Tüm yaşamın başarısının doğasında, farklı fenotiplerin sürekli olarak ortaya çıkması yatar. Genellikle DNA mutasyonlarının bunu yönlendirdiğini düşünürüz, ancak epigenetik aynı DNA şablonunun ek sonuçlar üretmesine izin verir. Meyve sinekleri gibi çok sayıda yavru üreten organizmalar için yüzlerce tamamen aynı yavruya sahip olmak evrimsel açıdan mantıklı değildir. Eğer DNA dizileri onları çevresel bozulmaya karşı hassas yapıyorsa, o zaman hepsi ölebilir. Bazılarının yaşayabilmesi için bu sistemde değişkenlik olması en iyisidir.
Özel bir LabTalk podcast dizisi olan Exposed: Environmental Echoes in Health’i dinleyerek VAI’deki epigenetik araştırmaları hakkında daha fazla bilgi edinin .
Bazı epigenetik programlama örnekleri nelerdir?
Araştırmacıların aynı genetik sistemi açıp kapattığı ve fenotipi tamamen değiştirdiği birçok epigenetik örneğimiz var. Bu farklı durumların genetikle hiçbir ilgisi yoktur çünkü genom değişmemiştir.
Mükemmel bir örnek böcekler dünyasındandır. İşçi arılar ve kraliçe arılar aynı genetik koda sahiptir, ancak her organizmanın tüm yaşamı boyunca tamamen farklı şekillerde, yeniden üretilebilir şekilde kullanılır. Epigenetik, bu bulmacanın büyük, eksik parçası. Bir kraliçe arı üretmenin anahtarı aslında gıdadır – kraliçe arı, histon asetilasyon reaksiyonlarını etkileyen ve o genetik şablon için farklı bir kullanım programı oluşturan arı sütü tüketir. Hepsini anlamasak da, keşfedilen her bir organizmada, bilim adamları tekrarlanabilir epigenetik yeniden programlama etkilerinin kanıtlarını buluyorlar.
İnsanlarda, Hollanda Açlık Kışı ünlü bir örnektir. İkinci Dünya Savaşı sırasında uzun bir kıtlık dönemiydi. Bilim adamları, o dönemde yaşayan insanların yavrularının yarım yüzyıl sonra kardiyometabolik hastalıklara daha duyarlı olduğunu bulmuşlardır. Kraliçe arı örneğinde olduğu gibi, bunlar fetüsün yeniden programlanmasının doğrudan erken sonuçları gibi görünüyor.
Epigenetiği nasıl inceliyorsunuz?
Gelişimsel programlama ve plastisiteyi incelemek için meyve sineklerini ve fareleri model organizmalar olarak kullanıyorum. Örneğin, aynı DNA’ya sahip fareler alınır ve aynı koşullar altında yetiştirilirse, hayvanların ölçülen özellikleri, vücut ağırlıkları, yağ kütleleri, yağ kütleleri, zeka testi puanları veya davranışları gibi geniş bir dağılım gösterir. Genetik tek başına bu programlamayı açıklamaz.
Beni bu yolu izlemeye ikna eden bulgu, Trim28’de mutasyona uğramış bir fare modeliydi. Bu protein kromatini sıkıştırır ve DNA’nın hangi bölümlerinin uzak tutulması gerektiğini gösterir. Trim28 mutasyona uğradığında, genetik olarak özdeş yavruların hepsi sağlıklıydı. Şaşırtıcı bir şekilde, kraliçe arı ve işçi arı benzetmesine çok benzeyen iki farklı tada sahip olduklarını buldum. Aynı ortamda ve aynı yemeği yiyen bir grup daha büyüktü, daha hızlı büyüdü ve daha iyi yağ depoladı. Asıl sürpriz, bu hayvanların fenotiplerinin iki kümeye dağılmış olmasıydı; ortada fenotip görmedik. İnsanlarda bu deneyi yapıp kendimizi 20 kez doğurabilsek, sanki ikinci bir versiyonumuz ortaya çıkabilirdi.
Araştırmacılar hastalığı tedavi etmek için epigenetik hakkındaki bilgileri nasıl kullanıyor?
Sağlık hizmetlerinde önemli bir hareket, hassas tıp için her bir kişinin özel hastalık programını anlamak, kullanmak ve harekete geçirmektir. Örneğin diyabetli bir kişinin kan şekeri yüksektir ve vücutta kan şekerini yükseltmenin birçok yolu olduğu için çeşitli diyabet türleri vardır. İnsanları hastalık türlerinin her birine yatkın hale getiren bilinen genetik faktörler, her bireyin kendi hastalık durumuna ulaşmasının farklı yolları vardır. Epigenetik, bir kişinin spesifik hastalığına neden olan bilmecenin muhtemelen üçte biridir, ancak nispeten az çalışılmıştır. Bu kara kutuyu anlamak önemlidir; yeni epigenetik terapilere kapı açabilir. Kesin teşhis sağlayarak, tip 2 diyabetli bir kişinin neden bir ilaca yanıt verirken bir sonraki kişinin yanıt vermeyebileceğini bileceğiz. Ayrıca, Birçok epigenetik sürecin yaşamın çok erken dönemlerinde üretildiğine inanıldığı için, bilim adamları bir kişinin bir hastalık için hangi epigenetik riske sahip olduğunu görmek için doğumda biyobelirteçleri ölçebilirler. Diyabet için daha yüksek risk altındalarsa, onları bu hastalıktan koruyan bir yaşam tarzı yaşayabilirler.
Kanser alanı şu anda epigenetik terapilerden yararlanıyor çünkü bir kanser hücresinin epigenetiği kontrolden çıkıyor. Bir kanser hücresinde normal hücrelere kıyasla ultra hassas olan moleküler süreçler vardır, bu nedenle kanser hücreleri, vücudun geri kalanını etkilemeden epigenetiklerini değiştirerek doğrudan tedavi edilebilir.
VAI’ye katılmaya karar vermenize ne sebep oldu?
Bir konferanstayken, VAI’nin baş bilim sorumlusu Peter Jones ile tanıştım. Heyecanı ve coşkusu beni enstitüyü kontrol etmeye ikna etti. İnanılmaz derecede olumlu bir fakülte, kursiyerler ve operasyonlarla orada kesinlikle harika bir ortam buldum. VAI, bilim adamlarının bilim yapması gerektiğine inanır, bu nedenle istikrarlı destek sunarak ve idari engelleri en aza indirerek araştırmayı destekler. Aynı zamanda, büyük bilimleri yayınlamakla en çok ilgilenen birinci sınıf, ileri görüşlü fakülte ve bilimsel çekirdeklere sahiptir ve her zaman bize katılacak parlak beyinler arıyoruz.
